Kardiomiopatia przerostowa. „Jest pierwszy lek działający na przyczynę, efekty szybko widoczne„”

Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Co wyróżnia kardiomiopatię przerostową spośród innych kardiomiopatii?

Prof. Jacek Grzybowski: Termin kardiomiopatie dotyczy różnych chorób mięśnia sercowego, których wspólną cechą, wspólnym mianownikiem, jest ich pierwotny charakter, czyli rozpoznajemy je po wykluczeniu znanych wtórnych przyczyn uszkodzenia serca. Natomiast poszczególne kardiomiopatie różnią się zasadniczo zarówno pod względem typu uszkodzenia serca, czyli charakteru zaburzeń jego morfologii i funkcji, jak też prezentacji klinicznej. Na tej podstawie wyróżniamy trzy główne typy kardiomiopatii: przerostową, rozstrzeniową i restrykcyjną.

Kardiomiopatia przerostowa, genetycznie uwarunkowana choroba sarkomeru, jest jedną z najczęstszych postaci kardiomiopatii. Jej złożona patofizjologia wynikająca z nadmiernej kurczliwości sarkomeru i wtórnych zaburzeń rozkurczu prowadzi do przerostu mięśnia lewej komory i postępującego włóknienia, często z współistniejącym dynamicznym zawężaniem drogi odpływu lewej komory.

Prezentacja kliniczna kardiomiopatii przerostowej jest zróżnicowana, od postaci bezobjawowej, która może być długo nierozpoznana, poprzez postać z niedużym nasileniem objawów aż po postać z dużym ograniczeniem wydolności fizycznej, zwykle wynikającym z nasilonego dynamicznego zawężania drogi odpływu lewej komory. Program lekowy, który obecnie się zaczyna, jest adresowany właśnie dla tej grupy chorych, z postacią zawężającą kardiomiopatii przerostowej.

Jak wygląda optymalna ścieżka diagnostyczna pacjenta z podejrzeniem kardiomiopatii przerostowej?

Prof. Jarosław D. Kasprzak: Podstawą jest „czujność kliniczna” – wczesne objawy są mało swoiste i mogą sugerować niewydolność serca, często niezbyt nasiloną: gorszą kondycję fizyczną, zawroty głowy lub zasłabnięcia, czasem uczucie palpitacji. Niekiedy choroba lub podobne dolegliwości występują u bliskich krewnych związku z podłożem genetycznym. Ważne nieprawidłowości mogą być widoczne w badaniu EKG, stąd wstępne podejrzenie choroby może wysunąć także lekarz rodzinny – który u części pacjentów powinien wysłuchać także charakterystyczny szmer nad sercem. Kluczowym badaniem jest jednak USG serca. Służy ono do ustalenia diagnozy i w znakomitej większości przypadków pozwala rozpoznać kardiomiopatię przerostową, ponieważ jest to rozpoznanie oparte o fenotyp.

Rozpoznanie wymaga zmierzenia znacznego przerostu ściany lewej komory serca (często jedynie pewnych jej odcinków), przy nieobecności innych przyczyn, które by to tłumaczyły, jak przykładowo ciężkiego, źle kontrolowanego nadciśnienia tętniczego czy wad zastawkowych. Jeśli jednak nie ma innych prawdopodobnych przyczyn pogrubienia ściany lewej komory serca, to jesteśmy w stanie postawić rozpoznanie kardiomiopatii przerostowej na podstawie echokardiogramu.

USG serca jest badaniem wystarczającym do postawienia diagnozy?

Prof. Jarosław D. Kasprzak: Nie każdy pacjent ma wystarczająco dobrej jakości tzw. okno akustyczne, czyli anatomię umożliwiającą dostatecznie dokładny pomiar echokardiograficzny. W przypadku wątpliwości warto wesprzeć się rezonansem magnetycznym, jako metodą, która pozwoli lepiej zmierzyć grubość mięśnia sercowego. Dotyczy to jednak przypadków granicznych, trudnych do interpretacji. Podstawą diagnostyki u większości chorych będzie badanie USG serca.

Od 1 lipca wszedł program lekowy B.162 – leczenia pacjentów z kardiomiopatią przerostową mawakamtenem. Jakie są kryteria kwalifikacji do programu?

Prof. Jacek Grzybowski: Program lekowy przeznaczony jest dla chorych objawowych, z ograniczeniem wydolności fizycznej wtórnym do dynamicznego gradientu w drodze odpływu lewej komory. W takiej właśnie populacji chorych wykazano w prowadzonych badaniach klinicznych korzystny efekt leczenia. W związku z tym mamy dwa istotne kryteria włączenia do programu. Pierwsze kryterium to gradient, czyli stopień zawężenia drogi odpływu, który w spoczynku lub po próbie Valsalvy wynosi ≥50 mmHg. Drugie kryterium jest czynnościowe, określone jako klasa czynnościowa NYHA II–III. Kryterium czynnościowe jest związane nie tylko z gradientem, ale też z tym, co istotne w patofizjologii kardiomiopatii przerostowej, czyli z dysfunkcją rozkurczu, której konsekwencja to rosnące podczas wysiłku fizycznego ciśnienie napełniania lewej komory, powodujące duszność wysiłkową. Dodatkowo warunkiem kwalifikacji chorego do programu leczenia mavakamtenem jest prawidłowa kurczliwość mięśnia LK, definiowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥55%.

Jakich efektów może się spodziewać pacjent po rozpoczęciu leczenia mawakamtenem?

Prof. Jarosław D. Kasprzak: To lek, który pozwala znaczną poprawę w podtypie kardiomiopatii przerostowej, w którym przerost serca utrudnia wyrzut krwi z lewej komory czyli tzw. zawężającej postaci kardiomiopatii przerostowej. Dotyczy to około 2/3 pacjentów. W tej postaci choroby dochodzi do nadmiernej kurczliwość ściany serca: jest ona pogrubiała, ale zarazem przez większość przebiegu choroby także nadmiernie kurczliwa.

Mawakamten jest lekiem opracowanym jako lek selektywnie zmniejszający tę nadmierną kurczliwość. Pozwala to „odblokować” lewą komorę. Według obecnego stanu wiedzy może on być włączony do terapii po wykorzystaniu podstawowych leków, które są dobrze sprawdzone i dostępne – ale nie u każdego skuteczne czy dostatecznie dobrze tolerowane. Należą do nich beta-blokery i niektóre leki z grupy antagonistów wapnia, które również zmniejszają kurczliwość serca, ale w innym mechanizmie. Mawakamten to lek z nowej grupy terapeutycznej, selektywnie zaprojektowany do leczenia nadmiernie kurczliwych komór i już wszechstronnie przebadany pod kątem jednoznacznie potwierdzonej skuteczności.

Badania kliniczne potwierdziły obiektywnie poprawę tolerancji wysiłku, czy nawet wycofanie pacjenta ze ścieżki planowanego leczenia zabiegowego. Leczenie poprawia kondycję fizyczną, zmniejsza zadyszkę, ryzyko omdleń. Pacjent lepiej funkcjonuje, czuje się silniejszy i sprawniejszy – mówimy o znaczącej poprawie jakości życia.

Zastosowanie leczenia farmakologicznego może więc przyczynić się do zmniejszenia konieczności interwencji chirurgicznych?

Prof. Jacek Grzybowski: Zdecydowanie tak. Potwierdziły to opublikowane w 2023 r. w JAMA Cardiology wyniki obserwacji po 56 tygodniach leczenia mawakamtenem w badaniu VALOR-HCM, w którym u większości leczonych chorych wstępnie kwalifikowanych do miektomii uzyskano zarówno zmniejszenie gradientu, jak istotną poprawę kliniczną, umożliwiającą odroczenie zabiegu. W przypadku chorych, którzy od początku badania otrzymywali mawakamten poprawę o I klasę NYHA stwierdzono u 93% chorych. Wydaje się, że jest to leczenie, które może nie tyle całkowicie wyeliminuje zabiegi miektomii i ablacji alkoholowej, ale w dużym stopniu ograniczy potrzebę ich wykonywania u wielu chorych.

W jakiej perspektywie czasowej pacjent może zauważyć poprawę stanu zdrowia?

Prof. Jarosław D. Kasprzak: Nawet w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy. Efekt jest bardzo szybki. Pierwsze tygodnie leczenia to także kwestia doboru właściwej dawki: jednym z unikalnych cech mawakamtenu jest to, że właściwy wybór dawki zależy od dwóch, niezbyt typowych elementów. Pierwszy to ocena tła genetycznego – chodzi o sprawność jednej ze ścieżek enzymatycznych w wątrobie, która odpowiada za rozpad leku, a drugi to echokardiograficzny nadzór nad aktualną funkcją lewej komory serca. Dobór dawki odbywa się stopniowo, indywidualnie dla każdego chorego. Wymaga to pewnego nakładu pracy i dlatego ośrodki z dużym doświadczeniem w obrazowaniu serca, jak nasza Klinika, są najlepszymi miejscami do realizacji programu lekowego z mawakamtenem.

Czy dla pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia, istnieją terapie alternatywne?

Prof. Jacek Grzybowski: Pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia mawakamtenem możemy podzielić na dwie grupy. Pierwsza to pacjenci „zbyt zdrowi”, czyli bez objawów niewydolności serca i/lub bez istotnego zawężania; ci zwykle nie wymagają leczenia farmakologicznego. Druga grupa to pacjenci „zbyt chorzy”; dotyczy to zwłaszcza bardziej zaawansowanej postaci kardiomiopatii przerostowej, u których upośledzona jest już kurczliwość lewej komory, z frakcją wyrzucania obniżoną poniżej 55%.

W tej populacji terapia musi być dobrana indywidualnie, oprócz leczenia farmakologicznego niewydolności serca u części chorych może znaleźć zastosowanie leczenie zabiegowe, miektomia albo ablacja alkoholowa. Chorzy z zawansowaną niewydolnością serca mogą nawet wymagać transplantacji serca.

Dlatego wiążemy duże nadzieje z leczeniem mawakamtanem, które może zapobiec progresji choroby. Wydaje się, że w dalszej perspektywie możemy spodziewać się rozszerzenia wskazań do leczenia mawakamtenem na leczenie „profilaktyczne”, czyli w populacji chorych jeszcze bez objawów NS i bez istotnego zawężania; prowadzone są obecnie badania kliniczne w takiej populacji chorych.

Mawakamten może być stosowany z innymi lekami, które pacjent wcześniej przyjmował?

Prof. Jarosław D. Kasprzak: Wręcz powinien być dołączany do wcześniejszych leków – betaadrenolityku albo antagonisty kanału wapniowego. Istnieje jednak też możliwość leczenia dla pacjentów, którzy nie tolerują klasycznych leków; tak jest to też ujęte w programie lekowym.

Czy trzeba spodziewać się szczególnych działań niepożądanych?

Prof. Jarosław D. Kasprzak: Lek jest dobrze tolerowany; wydaje się, że ma na tyle wąsko zakreślony sposób działania, że jego działania niepożądane mogą wiązać się głównie ze zbyt silnym efektem, czyli z nadmiernym obniżeniem kurczliwości serca. Dlatego w pierwszej fazie leczenia tak ważne jest ustalenie dawki i wykonywanie badań echokardiograficznych. Określono bardzo ścisły protokół włączania pacjenta do leczenia, co 4 tygodnie zaprasza się go na wizyty, wykonuje się badania echo serca i eskaluje lub deeskaluje dawkę, w zależności od sprawności wyrzutu lewej komory.

Lek był stosowany u pacjentów Narodowego Instytutu Kardiologii w badaniu klinicznym; jakie efekty były widoczne?

Prof. Jacek Grzybowski: Narodowy Instytut Kardiologii był jednym z największych ośrodków prowadzących badania kliniczne mawakamtenu (kierownik badania w NIK-ard dr Artur Oręziak). Prowadzone z udziałem naszych pacjentów badanie EXPLORER-HCM, które wykazało skuteczność mawakamtenu, było badaniem randomizowanym, kontrolowanym placebo. Po zakończeniu tego podwójnie zaślepionego badania kontynuowano leczenie pacjentów w otwartym długoterminowym badaniu MAVA-LTE, którego wstępne wyniki z udziałem pacjentów z NIKard były opublikowane w br. w styczniowym numerze JACC: HEART FAILURE. Obserwowaliśmy utrzymującą się poprawę kliniczną wyrażoną redukcją gradientu po próbie Valsalvy o 45 mm Hg, poprawę wydolności (poprawa o I klasę NYHA u 68% chorych) i obniżeniem stężenia biomarkerów sercowych, zarówno NT-proBNP jak też troponiny T.

Patrząc w dłuższej perspektywie: stosowania leku może zatrzymać progresję choroby?

Prof. Jarosław D. Kasprzak: Lek ingeruje w podstawowy mechanizm patogenezy choroby; daje więc szansę, by powstrzymać postęp choroby, czyli stopniowe wyczerpywanie się przeciążonej komory, narastające objawy kliniczne czy pewne elementy przebudowy serca, jak włóknienie.

Mawakamten jest lekiem – pionierem, pierwszym lekiem w swojej kategorii terapeutycznej, dlatego horyzont czasowy obserwacji nie jest jeszcze bardzo długi. Kilkuletnie obserwacje pozwalają jednak mówić, że nic nie wskazuje na to, żeby lek tracił skuteczność w perspektywie długoterminowej.

W badaniu klinicznym zostało udowodnione, że część pacjentów, którzy na skutek nieskuteczności farmakoterapii była kwalifikowana do terapii zabiegowych (czyli chirurgicznego wycięcia przerośniętej strefy mięśnia blokującej wypływ krwi, albo osiągnięcia tego samego poprzez ablację, czyli cewnikową metodą podania alkoholu i uszkodzenia mięśnia w tej samej strefie) tak dobrze odpowiada na stosowanie mawakamtenu, że zabieg może zostać odroczony. Pacjenci po prostu czują działanie tego leku!

Warto też dodać, że obecnie są badane możliwości zastosowania mawakamtenu do leczenia kardiomiopatii bez zawężenia drogi odpływu lewej komory. Spodziewane efekty są nieco inne – chodzi o spowolnienie czy wręcz zahamowanie ryzyka rozwoju niewydolności serca i progresji objawów i poprawę jakości życia. Badania kliniczne są w toku.

Wdrożenie tego programu lekowego jest jednak pewnym wyzwaniem dla lekarzy, zwłaszcza jeśli chodzi o początek leczenia i konieczność ustalenia właściwej dawki?

Prof. Jacek Grzybowski: To będzie duże wyzwanie logistyczne zwłaszcza w ośrodkach referencyjnych, które mają dużą populację pacjentów z HOCM. U każdego pacjenta trzeba będzie indywidualnie ustalić optymalną dawkę; dla każdego chorego optymalna dawka leku może być inna – dawki są od 2,5 mg do 15 mg. Każdy pacjent musi być kontrolowany przy pomocy badania echokardiograficznego, wykonywanego w pierwszej fazie dobierania dawki mawakamtenu co cztery tygodnie, a po ustaleniu dawki docelowej co 3 miesiące. To będzie bardzo czasochłonne. W NIKard mamy już około 50 pacjentów czekających na włączenie do programu, a zgłaszają się też kolejni. Początek leczenia jest skomplikowany, dlatego zapewne nie będzie możliwe włączenie od razu wszystkich pacjentów do leczenia. Dużym wyzwaniem będzie to, że ci pacjenci będą musieli mieć w pierwszym roku częste kontrole.

Cieszymy się, że jest program lekowy i możliwość skutecznego leczenia chorych, jednak będzie to duże wyzwanie – zwłaszcza dla tych ośrodków, które mają dużą populację pacjentów.

Obecnie oddziały wojewódzkie NFZ ogłaszają konkurs, do którego mogą zgłosić się wszystkie ośrodki spełniające kryteria udziału w tym programie, czyli możliwość pełnej diagnostyki pacjentów z kardiomiopatią przerostową i możliwość realizacji programu. Zakładam, że do konkursu zgłaszać się będą ośrodki referencyjne, w większości uniwersyteckie, mające doświadczenie w diagnostyce i leczeniu objawowej zawężającej kardiomiopatii przerostowej.